El atlas más completo de la corteza prefrontal muestra que el cerebro madura a los 24 años
El mapa, llevado a cabo con muestras de personas desde la infancia hasta la vejez, describe cambios a lo largo de la vida que pueden relacionarse con el alzhéimer y otras enfermedades
Tomar decisiones, planificar y recordar cosas útiles para resolver problemas son funciones esenciales que dependen de un área del cerebro llamada corteza prefrontal dorsolateral. Comprender cómo funciona a lo largo de los años supone entendernos un poco más a nosotros mismos, porque no lo hace ... igual cuando somos niños que cuando entramos en la recta final. Para saber cómo cambia con el paso del tiempo, un equipo de investigadores del consorcio internacional PsychAD ha elaborado el atlas molecular más completo hasta la fecha de esta región del cerebro a lo largo de la vida. En concreto, han analizado más de 1,3 millones de células procedentes de muestras obtenidas tras la muerte de 284 personas, desde bebés de menos de un año hasta ancianos de 97. El estudio, que confirma que el cerebro no madura hasta los 24 años, forma parte de una colección de nueve artículos publicados este miércoles en las revistas del grupo 'Nature' sobre esta misma región cerebral que ahondan en los mecanismos moleculares de enfermedades como el alzhéimer, el párkinson o la esquizofrenia.
Hasta ahora, los investigadores habían estudiado el córtex prefrontal de personas de edades determinadas, como una 'foto fija', pero nunca como una 'película' de su desarrollo a lo largo de la vida. Para elaborar este nuevo mapa, el equipo de Hui Yang, del Centro de Enfermedades Neurogenómicas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en Nueva York, aisló los núcleos de la células y analizó el ARN que contienen para conocer el transcriptoma, es decir, qué genes están activos en cada célula y cómo cambia esa actividad con la edad.
De esta forma, encontraron que el cerebro no envejece de manera uniforme como si fuera una línea recta, sino en tres grandes etapas. En la primera, la del desarrollo durante la infancia y la adolescencia, se producen cambios moleculares muy intensos. En esta fase, son las neuronas las que experimentan las mayores transformaciones mientras se forman y maduran los circuitos cerebrales.
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El punto de inflexión llega aproximadamente a los 24 años, cuando comienza una larga etapa de relativa estabilidad. A esa edad es donde podríamos dar por acabada la juventud y comienza el estado adulto. «Esto es muy importante porque estos datos ponen de manifiesto hasta cuándo un individuo se puede considerar inmaduro y delinean las repercusiones que sistemas educativos deficientes, el acceso a redes sociales u otros sistemas alienantes (sectas, drogas, alcohol, etc.), pueden tener en el desarrollo del cerebro», señala al Science Media Centre (SMC) Juan Lerma, profesor de investigación del CSIC en el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH.
Reloj circadiano
En la vejez, el cerebro vuelve a transformarse pero lo hace de manera distinta. Las neuronas ceden el protagonismo a las celúlas que las rodean y las mantienen: los astrocitos y oligodendrocitos, células gliales fundamentales para el soporte, la nutrición y el funcionamiento de las neuronas, y la microglía, células defensivas del cerebro, modifican profundamente su actividad y aumentan programas relacionados con el estrés celular, la inflamación y la respuesta inmunitaria.
Los investigadores analizaron más de 1,3 millones de células de 284 muestras de donantes desde bebés hasta los 97 años
Como los investigadores conocían la hora de la muerte de muchos de los donantes, pudieron reconstruir los ritmos diarios de actividad de los genes y observaron que el llamado reloj circadiano, el mecanismo interno que hace que nuestro organismo siga un ciclo de aproximadamente 24 horas y que depende de las neuronas, se pierde en gran medida después de los 60 años. A partir de esa edad, son las células inmunitarias del cerebro, especialmente las de la microglía, las que empiezan a mostrar una actividad más marcada y rítmica relacionada con procesos de estrés celular e inflamación.
No es que desaparezca el reloj circadiano, sino que son estos procesos los que marcan el 'tic tac'. En palabras de Kiran Girdhar, coautor principal del estudio, «el cerebro no deja simplemente de llevar la cuenta del tiempo: cambia qué es lo que está sincronizando con el tiempo«.
El cerebro no envejece de manera uniforme como si fuera una línea recta, sino en tres grandes etapas
Para Marta Nieto, líder del grupo de investigación Desarrollo de la Corteza Cerebral en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), «el trabajo cambia el foco desde el que contemplamos el envejecimiento cerebral». Para entender por qué las neuronas se vuelven vulnerables con la edad «quizás no debamos mirar únicamente a las propias neuronas, sino también a cómo envejecen las células que las alimentan, protegen y acompañan durante toda la vida», dice al SMC
El atlas también identifica periodos durante los cuales el cerebro podría ser más susceptible a las enfermedades. Los genes asociados con la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, el autismo o el TDAH presentan su mayor actividad durante el desarrollo temprano, mucho antes de que aparezcan los síntomas, mientras que los genes asociados con la enfermedad de Alzheimer se expresan predominantemente en células gliales envejecidas, lo que señala la reprogramación inmunitaria en etapas avanzadas de la vida como un posible factor que contribuye a la neurodegeneración.
La investigación podría ser útil para estudiar el envejecimiento, el deterioro cognitivo y la susceptibilidad a enfermedades. «Este atlas proporciona una referencia esencial para comprender el envejecimiento cerebral saludable a nivel molecular», afirma Girdhar. «Esta referencia ayudará a los investigadores a determinar cuándo y dónde los procesos patológicos comienzan a desviarse de la biología normal».
Alzhéimer y párkinson
En el centro de esta colección de artículos del consorcio PsychAD se encuentra un estudio de referencia publicado en 'Nature' que ha generado un atlas de células individuales del córtex prefrontal dorsolateral humano a partir de más de 6,3 millones de núcleos celulares procedentes de 1.494 donantes humanos con alzhéimer, párkinson, enfermedad con cuerpos de Lewy (un trastorno neurodegenerativo relacionado con el párkinson que provoca deterioro cognitivo y alteraciones del movimiento), demencia vascular, esquizofrenia y trastorno bipolar, además de individuos neurotípicos.
El consorcio ha construido uno de los mayores mapas del cerebro humano para ver qué tienen en común enfermedades como el alzhéimer, el párkinson o la esquizofrenia y, al mismo tiempo, qué las hace diferentes
El estudio identificó programas moleculares compartidos y específicos de cada enfermedad en distintos tipos de células neuronales, gliales, inmunitarias y vasculares, y definió trayectorias celulares asociadas con la progresión de las enfermedades y los síntomas neuropsiquiátricos.
«Al analizar millones de células de personas con distintos trastornos cerebrales, descubrimos que muchas enfermedades comparten vías moleculares comunes, aunque también presentan firmas celulares diferenciadas», explica Donghoon Lee, profesor adjunto de Psiquiatría y de Genética y Ciencias Genómicas en la Icahn. «Estos hallazgos proporcionan un marco para comprender por qué diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos convergen en procesos biológicos similares, al tiempo que mantienen características propias de cada enfermedad», añade.
Nuevas claves del deterioro
Otros trabajos del consorcio han conectado las variantes genéticas heredadas con células y genes concretos, ayudando a explicar cómo el riesgo genético puede acabar afectando al funcionamiento del cerebro. En el caso del alzhéimer, los investigadores han encontrado que personas con un mismo diagnóstico pueden tener una biología cerebral bastante diferente. Mediante inteligencia artificial y análisis de millones de células han identificado distintos estados celulares y vías moleculares relacionados con el deterioro cognitivo, la depresión y la evolución de la enfermedad. Esto podría ayudar en el futuro a desarrollar tratamientos más personalizados, en lugar de asumir que todos los pacientes tienen exactamente el mismo proceso biológico.
Los datos y las herramientas desarrolladas por PsychAD se han puesto a disposición de otros investigadores para que puedan utilizarlos en nuevas investigaciones sobre envejecimiento, alzhéimer, enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos.
«Al reunir grandes cohortes de pacientes, tecnologías avanzadas de células individuales, inteligencia artificial y genómica computacional, estamos creando una base científica que ayudará a impulsar la próxima generación de descubrimientos sobre los trastornos cerebrales», asegura Jaroslav Bendl, profesor de Psiquiatría y de Genética y Ciencias Genómicas en el Mount Sinai.
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